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Combivir ADVERTENCIA: La toxicidad hematológica, miopatía, acidosis láctica y hepatomegalia severa, y las exacerbaciones de la hepatitis B Zidovudina, un componente de Combivir & registro; (Lamivudina y zidovudina) tabletas, se ha asociado con toxicidad hematológica incluyendo neutropenia y anemia grave, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) [ver Advertencias y precauciones (5.1)]. El uso prolongado de zidovudina se ha asociado con miopatía sintomática [véase Advertencias y precauciones (5.2)]. La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo lamivudina, zidovudina, y otros antirretrovirales. Suspender el Combivir si se producen hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada [ver Advertencias y Precauciones (5.3)]. Las exacerbaciones de la hepatitis B exacerbaciones agudas graves de hepatitis B han sido reportados en pacientes que están coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) y el VIH-1 y han interrumpido la lamivudina, que es un componente de Combivir. La función hepática debe ser monitoreado de cerca, clínico y de laboratorio de seguimiento durante al menos varios meses en los pacientes que abandonan el Combivir y están coinfectados por el VIH-1 y VHB. En su caso, la iniciación de la terapia anti-hepatitis B puede estar justificada [véase Advertencias y precauciones (5.4)]. Indicaciones y uso de Combivir Combivir, una combinación de 2 análogos de nucleósidos, está indicado en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) infección. Combivir Dosis y Administración La dosis recomendada para adultos y adolescentes La dosis recomendada de Combivir en adultos y adolescentes infectados por el VIH-1 con un peso mayor o igual a 30 kg es de 1 comprimido (que contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina) por vía oral dos veces al día. Dosis recomendada para pacientes pediátricos La dosis recomendada de comprimidos Combivir marcados para los pacientes pediátricos que pesen mayor que o igual a 30 kg y para los que una forma de dosificación oral sólida es apropiado es 1 tableta administrada por vía oral dos veces al día. Antes de recetar tabletas de Combivir, los niños deben ser evaluados por su capacidad para tragar los comprimidos. Si un niño no es capaz de tragar un comprimido de Combivir, las formulaciones orales líquidas deben ser prescritos: EPIVIR & registro; (Lamivudina) Solución oral y RETROVIR & registro; (Zidovudina) jarabe. No se recomienda debido a la falta de ajuste de la dosis Debido a Combivir es un comprimido de dosis fija y no se puede ajustar la dosis, Combivir no se recomienda para: &toro; pacientes pediátricos que pesen menos de 30 kg [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)]. &toro; pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)]. &toro; pacientes con insuficiencia hepática [ver Uso en poblaciones específicas (8.7)]. &toro; los pacientes que experimentan dosis limitante de reacciones adversas. Las formulaciones orales líquidas y sólidas de los componentes individuales de Combivir están disponibles para estas poblaciones. Formas farmacéuticas y concentraciones Combivir comprimidos contienen 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina. Los comprimidos son blancos, anotó, recubierto con película, comprimidos con forma de cápsula modificados, troquelado en ambas caras de tabletas, de tal manera que cuando se rompe por la mitad, la plena y ldquo; GX FC3 y rdquo; código está presente en las dos mitades de la tableta (y ldquo; GX y rdquo; en una cara y en & ldquo; FC3 y rdquo; en la cara opuesta de la tableta). Contraindicaciones Combivir está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa a la lamivudina o zidovudina. Advertencias y precauciones Supresión de toxicidad hematológica / Médula Ósea Zidovudina, un componente de Combivir, se ha asociado con toxicidad hematológica incluyendo neutropenia y anemia, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1. Combivir se debe utilizar con precaución en pacientes con compromiso de la médula ósea se evidencia por un recuento de granulocitos inferior a 1.000 células por mm3 o hemoglobina inferior a 9,5 gramos por dL [véase Reacciones Adversas (6.1)]. recuentos sanguíneos frecuentes se recomiendan en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 que son tratados con Combivir. Se recomiendan los recuentos sanguíneos periódicos para otros pacientes infectados por el VIH-1. Si la anemia o neutropenia, puede ser necesaria la interrupción de dosis. miopatía La miopatía y miositis, con cambios patológicos similares a la producida por la enfermedad del VIH-1, se han asociado con el uso prolongado de zidovudina, y por lo tanto pueden producirse con la terapia con Combivir. La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos y otros antirretrovirales. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina) y RETROVIR (zidovudina). El tratamiento con Combivir debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas). Los pacientes con hepatitis B Virus de co-infección Las exacerbaciones post-tratamiento de la hepatitis La evidencia clínica y de laboratorio de las exacerbaciones de la hepatitis haber ocurrido después de la suspensión de la lamivudina. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina). Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados, clínico y de laboratorio de seguimiento durante al menos varios meses después de interrumpir el tratamiento. Aparición de VHB resistentes a lamivudina La seguridad y eficacia de lamivudina no se han establecido para el tratamiento de la hepatitis B crónica en pacientes doblemente infectados con VIH-1 y VHB. Aparición de la hepatitis B virus variantes asociadas con la resistencia a la lamivudina se ha informado en los sujetos infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina en presencia de la infección concurrente con el virus de la hepatitis B. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina). Productos relacionados que no son recomendables Combivir es una combinación de dosis fija de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa 2 analógica inversa (lamivudina y zidovudina). No se recomienda la administración concomitante de Combivir con otros productos que contengan lamivudina o zidovudina. Además, no se debe administrar Combivir en combinación con productos que contengan emtricitabina. El uso con interferón y ribavirina regímenes basados en Los pacientes que recibieron interferón alfa con o sin ribavirina y Combivir deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad asociada al tratamiento, descompensación hepática en especial, neutropenia y anemia. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina) y RETROVIR (zidovudina). La interrupción del Combivir debe ser considerada como médicamente apropiado. reducción de la dosis o la interrupción del interferón alfa, ribavirina, o ambos deben también ser considerados si se observan empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluyendo descompensación hepática (por ejemplo, de Child-Pugh mayor de 6) (ver ficha técnica completa de interferón y ribavirina). Exacerbación de anemia se ha informado en / VHC pacientes coinfectados por VIH-1 que recibieron ribavirina y zidovudina. No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y Combivir. pancreatitis Combivir se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis o de otros factores de riesgo importantes para el desarrollo de la pancreatitis. El tratamiento con Combivir debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos, síntomas o anormalidades clínicas de laboratorio indicativos de pancreatitis ocurre [ver Reacciones Adversas (6.1)]. Síndrome de reconstitución inmune Síndrome de reconstitución inmune se ha informado en pacientes tratados con terapia antirretroviral de combinación, incluyendo Combivir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyos sistemas inmunológicos responder pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii [PCP], o tuberculosis), que puede requerir evaluación y el tratamiento. También se ha informado de la aparición en el escenario de reconstitución inmune trastornos autoinmunes (como el síndrome de Graves y rsquo;; la enfermedad, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barr y eacute); sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento. La redistribución de grasa La redistribución / acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central, aumento de grasa dorso cervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas, y en & ldquo; cushingoide apariencia y rdquo; se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. Una relación causal no ha sido establecida. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se discuten en otras secciones del etiquetado: &toro; La toxicidad hematológica, incluyendo neutropenia y anemia [véase el recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.1)]. &toro; miopatía sintomática [véase el recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.2)]. &toro; La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis [véase el recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.3)]. &toro; Las exacerbaciones de la hepatitis B [ver recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.4)]. &toro; descompensación hepática en pacientes coinfectados con VIH-1 y la hepatitis C [véase Advertencias y precauciones (5.6)]. &toro; Exacerbación de anemia en / VHC pacientes coinfectados por VIH-1 que recibe ribavirina y zidovudina [véase Advertencias y precauciones (5.6)]. &toro; Pancreatitis [véase Advertencias y precauciones (5.7)]. &toro; Síndrome de reconstitución inmune [véase Advertencias y precauciones (5.8)]. &toro; Redistribución de la grasa [véase Advertencias y precauciones (5.9)]. Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Lamivudina más zidovudina administrados como formulaciones separadas En 4 estudios aleatorizados y controlados de Epivir 300 mg por día más Retrovir 600 mg por día, las siguientes reacciones adversas seleccionadas y se observaron anormalidades de laboratorio (véanse los cuadros 1 y 2). Cuadro 1. Algunos reacciones adversas clínicas (mayor o igual al 5% de frecuencia) en 4 ensayos clínicos controlados con EPIVIR 300 mg por día y RETROVIR 600 mg por día La pancreatitis se observó en 9 de los 2.613 sujetos adultos (0,3%) que recibieron EPIVIR en ensayos clínicos controlados [véase Advertencias y precauciones (5.7)]. anormalidades de laboratorio seleccionados observados durante la terapia se enumeran en la Tabla 2. Tabla 2. Las frecuencias de los seleccionados Anormalidades de laboratorio entre los adultos en 4 ensayos clínicos controlados de Epivir 300 mg por día más Retrovir 600 mg por día una EPIVIR más Retrovir Neutropenia (ANC & lt; 750 / mm3) Anemia (Hb & lt; 8,0 g / dl) La trombocitopenia (plaquetas & lt; 50.000 / mm 3) La bilirrubina (& gt; 2,5 x LSN) Amilasa (& gt; 2,0 x LSN) LSN = límite superior de la normalidad. RAN = Recuento absoluto de neutrófilos. n = número de sujetos evaluados. unas frecuencias de estas anormalidades de laboratorio fueron mayores en sujetos con leves alteraciones de laboratorio al inicio del estudio. La experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Cuerpo como un todo La redistribución / acumulación de grasa corporal [véase Advertencias y precauciones (5.9)]. Endocrino y metabólico la pigmentación de la mucosa oral, estomatitis. Sistema hemático y linfático Anemia, (incluyendo aplasia pura de células rojas y anemias progresando con terapia), linfadenopatía, esplenomegalia. Hepático y pancreático La acidosis láctica y esteatosis hepática, pancreatitis, después del tratamiento de las exacerbaciones de la hepatitis B [véase el recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.3), (5.4), (5.7)]. reacciones de sensibilización (incluyendo anafilaxis), urticaria. debilidad muscular, elevación de la CPK, rabdomiólisis. Parestesia, neuropatía periférica, convulsiones. Ruidos respiratorios anormales / sibilancias. Alopecia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Interacciones con la drogas zidovudina Agentes antagónica con Zidovudina El uso concomitante de zidovudina con los siguientes medicamentos debe evitarse ya que una relación antagónica se ha demostrado in vitro: &toro; Estavudina & bull; Doxorubicina & bull; por ejemplo, análogos de nucleósidos ribavirina Hematológicas / Médula Ósea supresores / citotóxicos La administración concomitante con los siguientes medicamentos puede aumentar la toxicidad hematológica de zidovudina: &toro; El ganciclovir & bull; El interferón alfa & bull; La ribavirina & bull; Otros supresores de la médula ósea o agentes citotóxicos USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Embarazo categoría C. Registro de embarazo exposición Hay un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a Combivir durante el embarazo. Se anima a los médicos que registren sus pacientes llamando al Registro Antirretroviral del Embarazo 1-800-258-4263. Resumen del riesgo fetal No existen ensayos adecuados y bien controlados de Combivir (lamivudina y zidovudina) en mujeres embarazadas. Datos de ensayos clínicos demuestran que el tratamiento con zidovudina de la madre durante el embarazo reduce la transmisión vertical de la infección por VIH-1 para el feto. Los estudios de reproducción en animales realizados con lamivudina y zidovudina mostraron aumento de embriotoxicidad y malformaciones fetales (zidovudina), y un aumento de la mortalidad embrionaria (lamivudina). Combivir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El tratamiento del VIH durante el embarazo optimiza la salud de la madre y el feto. Datos de ensayos clínicos revisados por la FDA demuestran que el tratamiento con zidovudina materna reduce significativamente la transmisión vertical de la infección por VIH-1 para el feto [véase Estudios clínicos (14.2)]. Los datos publicados sugieren que la combinación de los tratamientos antirretrovirales pueden reducir la tasa de transmisión vertical aún más. Farmacocinética de lamivudina y zidovudina en mujeres embarazadas son similares a la farmacocinética en mujeres no embarazadas. No son necesarios ajustes de dosis durante el embarazo. En un ensayo clínico, los eventos adversos entre las mujeres infectadas por VIH-1 no fueron diferentes entre las mujeres y las mujeres no tratadas tratados con zidovudina. No se sabe si los riesgos de efectos secundarios relacionados con lamivudina se alteran en las mujeres embarazadas en comparación con otros pacientes infectados por el VIH-1 (ver datos en seres humanos más abajo). Datos humana: Lamivudina: la farmacocinética de lamivudina se han estudiado en mujeres embarazadas durante 2 ensayos clínicos llevados a cabo en Sudáfrica. La farmacocinética ensayo evaluó en: 16 mujeres a las 36 semanas de gestación utilizando 150 mg de lamivudina dos veces al día con zidovudina y 10 mujeres a las 38 semanas de gestación utilizando 150 mg de lamivudina dos veces al día con zidovudina, y 10 mujeres a las 38 semanas de gestación utilizando lamivudina 300 mg dos veces al día y sin otros antirretrovirales. farmacocinética de lamivudina en las mujeres embarazadas fueron similares a los observados en mujeres adultas no embarazadas y en mujeres después del parto. Las concentraciones de lamivudina fueron generalmente similares en muestras de suero de los cordones maternas, neonatales y umbilicales. Zidovudina: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se llevó a cabo en el VIH-1-mujeres embarazadas infectadas para determinar la utilidad de la zidovudina para la prevención de la transmisión materno-fetal del VIH-1. el tratamiento con zidovudina durante el embarazo reduce la tasa de transmisión del VIH-1 materno-fetal del 24,9% para los lactantes nacidos de madres tratadas con placebo y 7,8% para los lactantes nacidos de madres tratadas con zidovudina. No hubo diferencias en los eventos adversos relacionados con el embarazo entre los grupos de tratamiento. Las anomalías congénitas se producen con frecuencia similar entre los recién nacidos de madres que recibieron zidovudina y recién nacidos de madres que recibieron placebo. Las anomalías observadas incluyen problemas en la embriogénesis (antes de las 14 semanas) o fueron reconocidos en la ecografía antes o inmediatamente después del inicio del fármaco del ensayo [véase Estudios clínicos (14.2)]. farmacocinética de zidovudina fueron estudiados en un ensayo de fase 1 de 8 mujeres durante el último trimestre del embarazo. A medida que progresaba el embarazo, no había evidencia de la acumulación del fármaco. La farmacocinética de zidovudina fueron similares a la de los adultos no embarazadas. En consonancia con la transmisión pasiva de fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en plasma neonatal al nacer eran esencialmente iguales a las del plasma materno durante el parto. Los datos en animales: Lamivudina: Los estudios de reproducción en animales realizados con dosis orales de hasta 130 y 60 veces la dosis para adultos en ratas y conejos, respectivamente, no revelaron evidencia de teratogenicidad debido a la lamivudina. El aumento de la mortalidad embrionaria temprana se produjo en conejos a niveles de exposición similares a los de los humanos. Sin embargo, no había indicios de este efecto en ratas expuestas a niveles hasta 35 veces los de los humanos. Con base en estudios en animales, lamivudina atraviesa la placenta y se transfiere al feto [véase Toxicología no clínica (13.2)]. Zidovudina: Aumento de la resorción fetal en ratas y conejos preñados tratados con dosis de zidovudina que produjeron concentraciones de fármaco en plasma de 66 a 226 veces (ratas) y de 12 a 87 veces (conejos) la concentración plasmática humana pico media en estado estable después de una sola 100- dosis mg de zidovudina. No había otras anomalías del desarrollo reportados. En otro estudio de toxicidad del desarrollo, las ratas embarazadas recibieron zidovudina hasta dosis casi letales que produjeron concentraciones plasmáticas máximas de 350 veces las concentraciones plasmáticas máximas (300 veces la exposición diaria [AUC] en el ser humano da 600 mg por día zidovudina). Esta dosis se asoció con toxicidad materna marcado y una mayor incidencia de malformaciones fetales. Sin embargo, no hubo signos de teratogenicidad con dosis de hasta una quinta parte de la dosis letal [ver Toxicología no clínica (13.2)]. Lactancia Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por VIH-1 en los Estados Unidos no amamantan a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por VIH-1. Debido a la posibilidad de transmisión de madres VIH-1 deben ser instruidos no amamantar. uso pediátrico No se recomienda Combivir para su uso en pacientes pediátricos que pesen menos de 30 kg, ya que es un comprimido de combinación de dosis fija que no se puede ajustar para esta población de pacientes [ver Dosis y Administración (2.2)]. uso geriátrico Los ensayos clínicos de Combivir no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución en la administración de Combivir en pacientes de edad avanzada que reflejen mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Los pacientes con insuficiencia renal Combivir no se recomienda para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto debido a Combivir es una combinación de dosis fija y la dosis de los componentes individuales no se pueden ajustar. Si se requiere una reducción de la dosis de los componentes de lamivudina o zidovudina de Combivir en los pacientes con insuficiencia renal a continuación los componentes individuales se debe utilizar [ver Dosis y Administración (2.3), Farmacología Clínica (12.3)]. Los pacientes con deterioro de la función hepática Combivir es una combinación de dosis fija y la dosis de los componentes individuales no se puede ajustar. La zidovudina se elimina principalmente por metabolismo y las concentraciones de zidovudina hepáticas están aumentados en pacientes con deterioro de la función hepática, que pueden aumentar el riesgo de toxicidad hematológica. se recomienda una monitorización frecuente de las toxicidades hematológicas. La sobredosis No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis de Combivir. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado y el tratamiento de apoyo si fuera necesario. Debido a que una cantidad insignificante de lamivudina se eliminó mediante hemodiálisis (4 horas), la diálisis peritoneal ambulatoria continua, y la diálisis peritoneal automatizada, no se sabe si la hemodiálisis continuo proporcionaría un beneficio clínico en un evento de lamivudina sobredosis. sobredosis agudas de zidovudina han sido reportados en pacientes pediátricos y adultos. Estas exposiciones que participan hasta 50 gramos. No hay síntomas o signos específicos se han identificado tras una sobredosis aguda con zidovudina aparte de los enumerados como eventos adversos tales como fatiga, dolor de cabeza, vómitos, e informes ocasionales de alteraciones hematológicas. Los pacientes se recuperaron sin secuelas permanentes. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto insignificante sobre la eliminación de zidovudina, mientras que la eliminación de su metabolito principal, 3 & prime; azido-3 & prime; desoxi-5 & prime; - O - y beta; - D - glucopyranuronosylthymidine (GZDV), se ha mejorado . Descripción Combivir Combivir comprimidos son comprimidos de combinación que contienen lamivudina y zidovudina. Lamivudina (Epivir) y zidovudina (Retrovir, azidotimidina, AZT o ZDV) son análogos de nucleósido sintético con actividad contra el VIH-1. tabletas Combivir son para administración oral. Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina, y los ingredientes inactivos de dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón glicolato sódico y dióxido de titanio. El nombre químico de la lamivudina es (2R, cis) -4-amino-1- (2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il) - (1H) pirimidin-2-ona. La lamivudina es el enantiómero (-) de un análogo de didesoxi de citidina. La lamivudina también se ha referido como (-) 2 & prime; 3 & prime; - dideoxy, 3 & prime; - thiacytidine. Tiene una fórmula molecular de C 8 H 11 N 3 O 3 S y un peso molecular de 229,3 g por mol. Tiene la siguiente fórmula estructural: La lamivudina es un blanco para cristalino sólido de color blanquecino y es soluble en agua. El nombre químico de la zidovudina es 3 & prime; azido-3 & prime; - deoxythymidine. Tiene una fórmula molecular de C 10 H 13 N 5 O 4 y un peso molecular de 267,24 g por mol. Tiene la siguiente fórmula estructural: La zidovudina es de color blanco a beige, inodoro, cristalino sólido con una solubilidad de 20,1 mg por ml en agua a 25 y el grado; C. Combivir - Farmacología Clínica Mecanismo de acción Combivir es un agente antirretroviral [ver Microbiología (12.4)]. farmacocinética Farmacocinética en adultos Un comprimido Combivir era bioequivalente a 1 tableta EPIVIR (150 mg) más 1 tableta RETROVIR (300 mg) después de la administración de dosis única a sujetos sanos en ayunas (n = 24). Lamivudina: Tras la administración oral, lamivudina se absorbe rápida y ampliamente distribuida. La unión a proteínas plasmáticas es baja. Aproximadamente el 70% de una dosis intravenosa de lamivudina se recupera como fármaco inalterado en la orina. El metabolismo de lamivudina es una vía menor de eliminación (aproximadamente 5% de una dosis oral después de 12 horas). En los seres humanos, el metabolito único conocido es el metabolito trans-sulfóxido (aproximadamente 5% de una dosis oral después de 12 horas). Zidovudina: Tras la administración oral, la zidovudina se absorbe rápida y ampliamente distribuida. La unión a proteínas plasmáticas es baja. La zidovudina se elimina principalmente por metabolismo hepático. El principal metabolito de zidovudina es GZDV. área GZDV bajo la curva (AUC) es de aproximadamente 3 veces mayor que la AUC de zidovudina. La recuperación urinaria de cuentas de zidovudina y GZDV para 14% y 74% de la dosis después de la administración oral, respectivamente. Un segundo metabolito, 3 & prime-amino-3 & prime; - deoxythymidine (AMT), ha sido identificado en el plasma. La AMT AUC fue una quinta parte de las AUC de zidovudina. En los seres humanos, lamivudina y zidovudina no se metabolizan significativamente por las enzimas del citocromo P450. Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina y zidovudina en ayunas sujetos se resumen en la Tabla 3. Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos una de lamivudina y zidovudina en adultos Efecto de los alimentos sobre la absorción de Combivir: Combivir puede administrarse con o sin alimentos. La lamivudina y zidovudina AUC tras la administración de Combivir con comida fue similar cuando se compara con sujetos sanos en ayunas (n = 24). Insuficiencia renal: Combivir: El efecto de la insuficiencia renal sobre la combinación de lamivudina y zidovudina no ha sido evaluada (ver la información de prescripción EE. UU. para los componentes individuales lamivudina y zidovudina). Insuficiencia hepática: Combivir: Theeffect de la insuficiencia hepática en la combinación de lamivudina y zidovudina no ha sido evaluado (ver la información de prescripción EE. UU. para los componentes individuales lamivudina y zidovudina). Embarazo: Lamivudina: la farmacocinética de lamivudina fueron estudiados en 36 mujeres embarazadas durante 2 ensayos clínicos llevados a cabo en Sudáfrica. farmacocinética de lamivudina en las mujeres embarazadas fueron similares a los observados en mujeres adultas no embarazadas y en mujeres después del parto. Las concentraciones de lamivudina fueron generalmente similares en muestras de suero de los cordones maternas, neonatales y umbilicales. Zidovudina: La zidovudina farmacocinética se ha estudiado en un ensayo de fase 1 de 8 mujeres durante el último trimestre del embarazo. farmacocinética de zidovudina fueron similares a las de los adultos no embarazadas. En consonancia con la transmisión pasiva de fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en plasma neonatal al nacer eran esencialmente iguales a las del plasma materno durante el parto. Aunque los datos son limitados, la terapia de mantenimiento con metadona en 5 mujeres embarazadas no parece alterar la farmacocinética de zidovudina. La farmacocinética de lamivudina y zidovudina no se han estudiado en sujetos mayores de 65 años de edad. No hay diferencias significativas o clínicamente relevantes de género en la farmacocinética de los componentes individuales (lamivudina o zidovudina) en base a la información disponible que se analizó para cada uno de los componentes individuales. Lamivudina: No hay diferencias raciales significativas o clínicamente relevantes en la farmacocinética de lamivudina en base a la información disponible que se ha analizado para el componente de lamivudina individual. Zidovudina: La farmacocinética de zidovudina con respecto a la raza no se han determinado. Ningún ensayo de interacción de fármacos se han realizado utilizando tabletas de Combivir. Lamivudina y zidovudina: No hay alteraciones clínicamente significativas en la lamivudina o zidovudina farmacocinética se observaron en 12 asintomáticos sujetos adultos infectados por el VIH-1 dado una sola dosis de zidovudina (200 mg) en combinación con dosis múltiples de lamivudina (300 mg cada 12 horas). Interferón Alfa: No hubo interacción farmacocinética significativa entre lamivudina y el interferón alfa en un ensayo de 19 sujetos sanos de sexo masculino. La ribavirina: Los datos in vitro indican ribavirina reduce la fosforilación de la lamivudina, estavudina y zidovudina. Sin embargo, no hay farmacocinéticos (por ejemplo, las concentraciones plasmáticas o intracelular trifosforilado concentraciones del metabolito activo) o farmacodinámica (por ejemplo, pérdida de supresión virológica / VHC-1 VIH) interacción se observó cuando la ribavirina y lamivudina (n = 18), estavudina (n = 10), o zidovudina (n = 6) se administraron conjuntamente como parte de un régimen de múltiples fármacos a / VHC sujetos coinfectados por VIH-1 [véase Advertencias y precauciones (5.5)]. La Tabla 4 presenta información de la interacción fármaco para los componentes individuales de Combivir. Tabla 4. Efecto de los medicamentos en el coadministra lamivudina y zidovudina AUC como una Coadministrado Medicamentos y Dosis Microbiología Mecanismo de acción Lamivudina: La lamivudina es un análogo nucleósido sintético. Intracelularmente, lamivudina se fosforila a su activa 5 & prime; metabolito trifosfato, trifosfato de lamivudina (3TC-TP). El modo de acción principal de 3TC-TP es la inhibición de la transcriptasa inversa (RT) a través de terminación de la cadena de ADN después de la incorporación del análogo de nucleótido. Zidovudina: La zidovudina es un análogo nucleósido sintético. Intracelularmente, zidovudina es fosforilada a su activa 5 & prime; metabolito trifosfato, trifosfato de zidovudina (ZDV-TP). El modo de acción principal de ZDV-TP es la inhibición de RT a través de terminación de la cadena de ADN después de la incorporación del análogo de nucleótido. Lamivudina más zidovudina: En el VIH-1 y ndash; infectaron células MT-4, lamivudina en combinación con zidovudina a varias relaciones exhibieron actividad antirretroviral sinérgica. Lamivudina: La actividad antiviral de lamivudina contra el VIH-1 se evaluó en una serie de líneas de células incluyendo monocitos y linfocitos frescos humanos de sangre periférica (PBMCs) utilizando ensayos de susceptibilidad estándar. Los valores de EC50 estaban en el rango de 0,003 a 15 microM (1 microM = 0,23 mcg por ml). La mediana de los valores de EC50 de lamivudina fueron de 60 nM (rango: 20 a 70 nM), 35 nM (rango: 30 a 40 nm), 30 nM (rango: 20 a 90 nM), 20 nM (rango: 3 a 40 nM ), 30 nM (rango: 1 a 60 nM), 30 nM (rango: 20 a 70 nM), 30 nM (rango: 3 a 70 nM), y 30 nM (rango: 20 a 90 nM) contra el VIH-1 virus clados AG y el grupo O (n = 3, excepto n = 2 para clade B) respectivamente. Los valores de EC50 contra el VIH-2 aislados (n = 4) osciló entre 0,003 a la 0,120 microM en PBMCs. La ribavirina (50 microM) utilizado en el tratamiento de la infección crónica por el VHC disminuyó el anti-HIV-1 actividad de lamivudina por 3,5 veces en células MT-4. Zidovudina: La actividad antiviral de la zidovudina contra el VIH-1 se evaluó en una serie de líneas de células incluyendo monocitos y linfocitos de sangre periférica humanos frescos. Las CE 50 y CE 90 valores de zidovudina fueron 0,01-0,49 microM (1 microM = 0,27 mcg por ml) y 0,1 a 9 microM, respectivamente. VIH-1 a partir de materias vírgenes a tratamiento con sustituciones de aminoácidos asociadas con la resistencia dio mediana de los valores de EC50 de 0,011 microM (rango: 0.005 a la 0,110 microM) de Virco (n = 92 muestras de línea de base) y 0,0017 microM (rango: 0,006-,0340 microM) de Monogram Biosciences (n = 135 muestras de referencia). Los valores de EC50 de zidovudina contra diferentes subtipos del VIH-1 (A-G) oscilaron entre 0,02 0,00018 a la microM, y contra el VIH-2 aísla ,00049-,004 microM. La ribavirina se ha encontrado para inhibir la fosforilación de la zidovudina en cultivo celular. Ni la lamivudina ni zidovudina eran antagonistas de agentes anti-VIH a prueba, con la excepción de la estavudina en una relación antagónica con la zidovudina se ha demostrado en el cultivo celular. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina) y RETROVIR (zidovudina). En los sujetos que recibieron monoterapia con lamivudina o terapia de combinación con lamivudina más zidovudina, el VIH-1 aislados de la mayoría de los sujetos se convirtieron fenotípica y genotípicamente resistentes a lamivudina dentro de las 12 semanas. cepas de VIH-1 resistentes tanto lamivudina y zidovudina se han aislado de los sujetos después de la terapia con lamivudina / zidovudina prolongada. resistencia Dual requiere la presencia de múltiples sustituciones de aminoácidos, el más esencial de que pueden ser G333E. La incidencia de la doble resistencia y la duración de la terapia de combinación requerida antes de que ocurra resistencia dual son desconocidos. Lamivudina: resistente a la lamivudina aislados de VIH-1 se han seleccionado en cultivo celular y también se han recuperado de los sujetos tratados con lamivudina o lamivudina más zidovudina. El análisis genotípico de los aislados seleccionados en cultivo celular y recuperadas de los sujetos tratados con lamivudina mostró que la resistencia se debe a una sustitución de aminoácido específica en la transcriptasa inversa del VIH-1 en el codón 184 cambiando la metionina a cualquiera de isoleucina o valina (M184V / I) . Zidovudina: el VIH-1 aislados con susceptibilidad reducida a la zidovudina han sido seleccionados en cultivo celular y también fueron recuperadas de los sujetos tratados con zidovudina. análisis genotípico de los aislados seleccionados en cultivo celular y recuperadas de los sujetos a zidovudina tratados mostraron sustituciones mutación análogo de la timidina (TAM) en el VIH-1 RT (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y o F, y K219E / R / H / Q / N) que confieren resistencia zidovudina. En general, los niveles más altos de resistencia se asociaron con mayor número de sustituciones. En algunos sujetos que albergan virus resistentes a zidovudina al inicio del estudio, la sensibilidad fenotípica a zidovudina fue restaurada por 12 semanas de tratamiento con lamivudina y zidovudina. Cruz - Resistencia La resistencia cruzada se ha observado entre los NRTI. La resistencia cruzada entre lamivudina y zidovudina no se ha informado. En algunos sujetos tratados con lamivudina solo o en combinación con zidovudina, los aislados han surgido con una sustitución en el codón 184, que confiere resistencia a la lamivudina. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Toxicología y / o farmacología animal de Estudios clínicos adultos PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Están disponibles como sigue: y 30 y grado; C (36 y grado, y 86 y el grado; F). Información para asesorar al paciente Todos los derechos reservados. PANTALLA PRINCIPAL
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